科研進展

深圳先進院非酒精性脂肪肝研究取得重要進展

時間:2020-02-12  來源:醫藥所生殖與健康發育研究中心 滕斌 文本大?。骸?a href="javascript:doZoom(16)">大 |  | 】  【打印

  日前,中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所生殖健康發育研究中心任培根研究組與張鍵研究組合作非酒精性脂肪肝的干預研究方面取得重要進展。相關論文"Metabolitin, a New Peptide Hormone Inhibits Intestinal Fat Absorption and Improves NAFLD through Its Receptor GPRC6A"Metabolitin,一種通過受體GPRC6A抑制腸道脂質吸收并改善非酒精性脂肪肝的新多肽類激素2020210國際肝病研究頂級期刊Journal of hepatology (IF: 18.99)接收。第一單位與通訊單位為深圳先進院,第一作者為博士研究生滕斌,博士后黃晨為共同第一作者。通訊作者為任培根研究員,張鍵研究員為共同通訊作者。  

  受過量的能量攝入和其他相關致病因素的影響,肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)2型糖尿病(T2DM)已成為近幾十年來發達國家和發展中國家的主要代謝性疾病。肥胖非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病相關因素,超過90%的肥胖病人和70%2型糖尿病患者均患有非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝影響30-40%的成年人口,約2.4%-12.8%的非酒精性脂肪肝-肝硬化患者惡化成了肝癌。飲食中過量的脂肪酸在腸道吸收,并在肝臟、骨骼肌和脂肪組織中積累,將導致胰島素抵抗(IR)與肥胖,促進2型糖尿病的發展。同時,高胰島素血癥或高血糖會加速NAFLD的惡化,從而形成一個惡性循環。腸道吸收可能在其中關鍵作用,但其對代謝紊亂惡化的機制不明確,上述疾病也均無有效根治藥物。 

  利用生物信息學手段結合生物學功能實驗,研究團隊驗證了所預測一種新的功能多肽激素性質及其生物學功能,多肽激素被研究團隊命名為MetabolitinMTL,意指調節代謝的激素,可簡稱為代謝素。研究團隊利用高分辨質譜法驗證了MTL在小鼠血清中的天然存在,并利用Obesity-NAFLD-T2DM小鼠模型證實了MTL受體GPRC6A相互作用并發揮以下生物效應:MTL進入腸道后,與小腸上皮細胞表面的GPRC6A作用,強烈抑制神經緊張素(Neurotensin, NT)的表達,上調腺苷5’-單磷酸活化蛋白(AMPK)作用通路,通過NT-AMPK途徑抑制小腸脂質的吸收。同時,MTL通過乙酰輔酶A羧化酶途徑(ACC途徑抑制肝臟中的脂質從頭合成,從而顯著改善了小鼠的肝細胞脂肪變性、NAFLD癥狀和胰島素抵抗,非酒精性脂肪肝的治療提供了新的藥物前體和理論依據。相關藥物前體已申請中國發明專利和PCT專利,并已進入歐洲、美國、日本和韓國實審。 

  該項研究得到了國家科技部重點研發項目、中國科學院A類先導專項和深圳市科技創新委員會基礎重點項目的支持。同時,本項研究得益于深圳先進院內多學科交叉的優勢,醫工所影像中心提供MRI技術支持,光學中心提供熒光蛋白材料。

圖1: metabolitin在NAFLD中的作用機制圖

圖2:metabolitin降肝脂的效果

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